Фармакорезистентная эпилепсия

Диагноз выставляется на основании ряда критериев:
• наличие по крайней мере двух неспровоцированных (или рефлекторных) приступов с интервалом > 24 часов;
• наличие одного неспровоцированного (или рефлекторного) приступа и вероятность повторения приступов, близкая к общему риску рецидива после двух спонтанных приступов в последующие 10 лет;
• наличие эпилептического синдрома.

Рис. 1. Структура классификации эпилепсий Международной противоэпилептической лиги (2017 г.)

Рис. 2. Расширенная рабочая классификация типов приступов Международной противоэпилептической лиги (2017 г.)

Эпилепсия является полиэтиологичным заболеванием (рис 1). В соответствии с классификацией эпилепсий Международной противоэпилептической лиги 2017 года (рис. 2) все формы эпилепсии подразделяются по этиологии на 6 категорий:

1. Структурные

Подтвержденной структурной причиной эпилепсии считают изменения головного мозга, которые могут быть выявлены с помощью методов нейровизуализации, что в совокупности с клиническими и нейрофизиологическими данными позволяет с высокой долей вероятности предположить их связь с эпилептическими приступами.

Связанные с эпилепсией структурные изменения могут быть приобретенными (например, вследствие черепно-мозговой травмы или внутриутробной инфекции) или генетически обусловленными (например, нарушения развития коры). Возможно также сочетание различных потенциально эпилептогенных структурных изменений головного мозга (например, склероза гиппокампа и фокальной кортикальной дисплазии).

К структурным относят следующие виды поражений:
• церебральные дизонтогенезии, или мальформации развития коры – наиболее частая причина эпилепсии у детей и подростков; как правило, в процесс вовлечены обе гемисферы (например, лиссэнцефалия), либо распространены билатеральные поражения (билатеральная узловая гетеротопия), либо целиком одна гемисфера (гемимегалэнцефалия), либо изолированные участки коры одного полушария (фокальные кортикальные дисгенезии);
• фокальная кортикальная дисплазия (ФКД) – участок мальформации коры головного мозга, разного размера и локализации (рис. 3). Локальные изменения коры могут проявляться изменениями самих клеток коры (цитомегалия нейронов, баллонные клетки), аномальным расположением (гетеротопии нейронов в слоях неокортекса или в подкорковом белом веществе), дезорганизацией коры и полимикрогирией. ФКД часто ассоциирована с эпилептическими приступами и сопровождается интериктальной эпилептиформной активностью на ЭЭГ, совпадающей по локализации с областью структурных изменений коры. ФКД, как правило, не приводит к клинически значимому неврологическому дефициту, проявляясь исключительно эпилептическими приступами, семиология которых зависит от локализации поражения. Приступы могут дебютировать в любом возрасте и часто резистентны к медикаментозной терапии;

Рис. 3. МР-томограмма пациента с фокальной кортикальной дисплазией правой лобной доли

• склероз гиппокампа – самое распространенное структурное изменение головного мозга у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией; характеризуется уменьшением объема гиппокампа (по данным МРТ головного мозга), усилением сигнала на T2-взвешенных изображениях, нарушением внутренней архитектуры (рис. 4). Склеротические изменения могут распространяться на соседние структуры за пределами гиппокампа, например, на миндалевидное тело и парагиппокампальную извилину. Склероз гиппокампа сопровождается интериктальной эпилептиформной активностью по данным ЭЭГ, исходящей из данной области. Оперативное вмешательство на височной доле у пациентов со склерозом гиппокампа в 2/3 случаев приводит к прекращению приступов с нарушением сознания как минимум в течение года;

Рис. 4. МР-томограмма пациента с левосторонним склерозом гиппокампа (коронарный и аксиальный срезы). Красным контуром выделен пораженный гиппокамп

• образования головного мозга – причина развития судорожных приступов при условии сдавления или вовлечения в патологический процесс коры головного мозга. Примерами могут служить менингиома или диффузная инфильтративно растущая глиома (рис. 5). Кроме того, встречаются кавернозные и артериовенозные мальформации (рис. 6). В отдельную группу выделяют доброкачественные опухоли, ассоциированные с длительно присутствующей фармакорезистентной эпилепсией – long-term epilepsy associated tumors (LEATs): ганглиоглиома и дисэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль, а также более редкие варианты, такие как, например, ангиоцентрическая глиома, изоморфная диффузная глиома, папиллярная глионейрональная опухоль. Для LEATs характерны дебют эпилепсии в детском возрасте (чаще до 13 лет) и височно-долевая локализация опухоли. Появление опухолей группы LEATs связывают с нарушением развития мозга на ранних этапах, что объясняет их частую ассоциацию с кортикальными дисплазиями;

Рис. 5. МР-томограмма пациента с глионейрональной опухолью срединных отделов левой височной доли

Рис. 6. МР-томограмма пациента с кавернозной ангиомой левой лобной доли

• черепно-мозговая травма – наиболее частая причина приобретенной структурной эпилепсии. Приступы, возникшие в течение первых 24 часов после травмы, называют немедленными, в течение 2–7 суток – ранними (острые симптоматические приступы, спровоцированные травмой). Приступы, возникшие после 7 суток, называют поздними (неспровоцированные эпилептические приступы, т.е. проявление эпилепсии). Вероятность развития эпилепсии после черепно-мозговой травмы варьирует от 5 до 42% в зависимости от выборки и времени наблюдения. Посттравматическая эпилепсия более чем в 90% случаев развивается в течение первых двух лет. По прошествии 5 лет риск развития заболевания значительно снижается (<1%), но вероятность развития неспровоцированных приступов сохраняется в течение 10 и даже 30 лет после перенесенной травмы;
• инсульт и его последствия являются частыми причинами (факторами риска) развития эпилепсии у лиц пожилого возраста. В зависимости от срока, прошедшего с момента инсульта, приступы разделяют на ранние, возникшие в течение первых 7 суток, и поздние, возникшие после 7 суток. Ранними считаются острые симптоматические приступы, спровоцированные локальными метаболическими изменениями и потому не являющиеся непосредственным проявлением эпилепсии. Наличие ранних приступов увеличивает риск развития эпилепсии у пациента в дальнейшем. Поздние приступы считают проявлением приобретенной предрасположенности к развитию эпилептических приступов, т.е. проявлением постинсультной эпилепсии;
• перинатальные поражения ЦНС (антенатальные, натальные и ранние постнатальные) являются частыми этиологическими факторами развития эпилепсии у детей. Гипоксически-ишемические поражения ЦНС вследствие перинатальных факторов включают: внутриутробные инфекции, перинатальные инсульты, паренхиматозные кровоизлияния, билирубиновую энцефалопатию, поствакцинальные поражения ЦНС, наследственные болезни метаболизма. Перинатальные поражения – частая причина неонатальных судорог, которые связаны главным образом с асфиксией плода (развитием гипоксически-ишемической энцефалопатии) и механической травмой головного мозга, нередко сопровождающимися внутричерепными кровоизлияниями.

2. Генетические

Существует множество хромосомных и генных (моногенных и полигенных) заболеваний, при которых эпилепсия может быть единственным проявлением заболевания или входить в структуру нозологии наряду с другими симптомокомплексами. Наследственные эпилепсии – группа генетически гетерогенных заболеваний, возникающих в результате мутаций в генах, количественных или структурных перестройках хромосом. В зависимости от этиологии можно выделить три основные группы наследственных эпилепсий: моногенные заболевания и синдромы, хромосомные синдромы и мультифакторные эпилепсии. Существует несколько групп моногенных заболеваний, в структуре симптомокомплекса которых отмечаются судороги: изолированные моногенные эпилепсии, моногенные синдромы и пороки развития мозга, дегенеративные заболевания нервной системы, наследственные болезни обмена веществ. Идентифицировано более 700 генов, мутации в которых приводят к возникновению моногенных судорог. Изолированные моногенные эпилепсии включают: ранние эпилептические младенческие энцефалопатии, миоклонус-эпилепсию детского и юношеского возраста, генерализованную эпилепсию с фебрильными судорогами плюс, доброкачественные фебрильные судороги височных и лобных эпилепсий. Каждая из этих групп насчитывает несколько генетических вариантов, обусловленных мутациями в отдельных генах. Возникновение эпилепсий наблюдается также у пациентов с количественными и структурными перестройками хромосом. Идентифицировано несколько сотен хромосомных синдромов, сопровождающихся судорогами. Значительная доля заболеваний приходится также на мультифакторные эпилепсии, возникающие при совместном действии наследственных факторов и факторов внешней среды. Наследственные факторы, в виде полиморфизмов в нескольких генах, формируют предрасположенность к возникновению судорог, которая реализуется под действием факторов внешней среды (травмы, инфекции, стресс и др.). Установление этиологического фактора наследственного заболевания или синдрома, в большинстве случаев, является сложной задачей, так как требует использования различных биохимических и молекулярно-генетических методов исследования. Однако обнаружение гена или хромосомной перестройки, ответственных за их возникновение, необходимо не только для уточнения диагноза, определения характера течения заболевания и эффективности его терапевтической и хирургической коррекции, но и для расчета риска рождения больного ребенка в отягощенной семье и планирования профилактических мероприятий. Особенности клинических проявлений идиопатических и синдромальных вариантов моногенных эпилепсий. Предположить наличие моногенного варианта идиопатических эпилепсий возможно в следующих случаях:

• наличие нескольких членов семьи, страдающих эпилепсией;
• отсутствие провоцирующего фактора возникновения судорог (инфекции, травмы и др.);
• фармакорезистентность судорог;
• отсутствие значимой очаговой неврологической симптоматики у пациентов с судорогами.

В большинстве случаев у пациентов с моногенными вариантами эпилепсий судороги возникают после периода нормального психомоторного развития, однако, в ряде случаев они возникают с рождения или даже во внутриутробном периоде. У пациентов с моногенными синдромами, сопровождающимися судорогами, как правило, определяется специфический симптомокомплекс, при котором судороги являются одним из его симптомов.

3. Метаболические

Неонатальные судороги могут возникать при различных врожденных нарушениях метаболизма: органические ацидурии, аминоацидопатии, дефекты ферментов дыхательной цепи, расстройства метаболизма пирувата, нарушения обмена β-окисления жирных кислот, расстройства метаболизма карнитина и др. Многие метаболические причины развития эпилепсии также обусловлены генетически. Пример некоторых метаболических наследственных заболеваний:

• дефицит B6 и фолиевой кислоты;
• дефицит транспорта глюкозы, тип I (болезнь Де Виво);
• синдром гиперинсулинизма с аммониемией;
• DEND (задержка развития, эпилепсия, неонатальный диабет);
• гиперэкплексия;
• нарушение синтеза креатинина;
• дефицит биосинтетазы серина;
• биотинидазная недостаточность;
• дефицит фолата мозга;
• нарушение синтеза биоптерина;
• дефицит орнитинтранскарбамилазы (нарушение цикла мочевой кислоты).

4. Инфекционные

Под инфекционной этиологией эпилепсии понимают известную инфекцию, ключевым проявлением которой являются приступы. Эпилепсия в данном случае возникает вследствие нейроинфекции и характеризуется формированием стойкой предрасположенности мозга к возникновению приступов, а не только судорожными приступами в остром периоде инфекционного заболевания. Обусловленные нейроинфекцией изменения головного мозга также могут быть структурными. Примерами нейроинфекций, способных привести к развитию эпилепсии, являются клещевой энцефалит, вирус Зика, цитомегаловирусная инфекция, вирус иммунодефицита человека, туберкулез. К инфекционным эпилепсиям относят также эпилепсии, развивающиеся при инвазионных заболеваниях (например, при цистицеркозе, токсоплазмозе, эхинококкозе).

5. Иммунные

Причиной иммунной эпилепсии считают иммунное расстройство, основным проявлением которого являются приступы и которое непосредственно приводит к развитию эпилепсии. В большинстве случаев данным иммунным расстройством является аутоиммунный процесс, триггером которого служит онкологическое заболевание или инфекция, в том числе вирусный энцефалит. Приступы, появляющиеся в результате аутоиммунного энцефалита, зачастую могут быть первым, преобладающим или даже единственным его проявлением и возникают с частотой от 33 до 100% случаев в зависимости от антигена.

С неизвестной причиной

При неустановленной причине развития приступов говорят о «криптогенной эпилепсии». Процент неустановленной этиологии колеблется в широком диапазоне от 20 до 64% всех случаев. По данным клинико-эпидемиологического исследования в РФ, фокальная эпилепсия неуточненной этиологии встречается примерно в 34% случаев. Процент выявляемости этиологических факторов эпилепсии у детей достоверно выше, чем у взрослых, несмотря на большее их разнообразие.

Определение этиологии эпилепсии играет решающую роль в выборе тактики ведения и лечения пациента. В ряде случаев у пациента может выявляться сочетание этиологических факторов, например, структурного и генетического и т.д.

Механизм развития эпилепсии не является единым для всех форм заболевания, хотя имеются общие универсальные звенья. Так, для всех форм эпилепсии характерным является судорожная активность, вызванная пароксизмальными разрядами групп нейронов в результате избыточного возбуждения и/или недостаточного торможения. Возникшая в определенном участке мозга избыточная электрическая активность распространяется в соседние зоны, а также может передаваться к мышцам, вызывая судороги. Как правило, распространение возбуждения в подкорковые, таламические, стволовые и спинальные структуры соответствует тонической фазе судорожного приступа, а последующий тормозной импульс из таламуса прерывает тоническую фазу, которая сменяется спорадическими вспышками электрической активности в клонической фазе (рис. 7).

Рис. 7. Механизм развития эпилептического приступа и клинические проявления

Для подтверждения диагноза «эпилепсия» и планирования дальнейшей тактики лечения пациента необходимо проведение как минимум 2 исследований:

• 1) МРТ головного мозга не менее 1,5 Тесла по «эпилептическому» протоколу;
• 2) электроэнцефалографии и/или многосуточного видео-ЭЭГ-мониторинга.

В зависимости от полученных результатов в дальнейшем могут потребоваться дополнительные методы исследования: магнитоэнцефалография (МЭГ); функциональная МРТ; МР-трактография; позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ); инвазивный стерео-ЭЭГ-мониторинг; молекулярно-генетический анализ; кариотипирование; определение концентрации различных метаболитов в крови и др.

Целью лечения эпилепсии является уменьшение силы и частоты эпилептических приступов вплоть до их полного исчезновения, а также улучшение качества жизни. Лечением пациентов с диагнозом «эпилепсия» занимается невролог-эпилептолог.

Имеется широкий спектр противоэпилептических препаратов, имеющих доказанную эффективность и безопасность в рамках лечения больных. Но, несмотря на постоянное совершенствование фармакотерапии в лечении эпилепсии, до 40% пациентов, по данным различных источников, остаются резистентны к медикаментозному лечению.

Фармакорезистентная (не поддающаяся лекарственной терапии) эпилепсия – серьезная медицинская и социальная проблема. У пациентов с неконтролируемыми приступами высок риск получения травм в результате падения; снижаются когнитивные функции, развиваются депрессивные состояния вплоть до суицидального поведения. Пациенты с эпилепсией нередко подвергаются дискриминации в обществе, сталкиваются с непониманием их состояния и как следствие – социальной изоляцией.

При неэффективности консервативной терапии у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией необходим поиск альтернативных методов лечения.

В рамках хирургического лечения эпилепсии для выбора тактики принципиально важно идентифицировать тип эпилепсии (фокальная или генерализованная) (см. рис. 2).

Фокальная эпилепсия характеризуется наличием одного (в ряде случаев – нескольких) эпилептогенного очага, т.е. участка головного мозга, в котором возникает пароксизмальная активность нейронов, приводящая к развитию эпилептического приступа. В свою очередь фокальный тип эпилепсии разделяют на МР-позитивную (когда выявляются патологические изменения) и МР-негативную (когда при МРТ-исследовании изменений нет).

В случае обнаружения МР-негативной эпилепсии необходимо выполнение инвазивного стерео-ЭЭГ-мониторинга, при котором контакты для регистрации эпилептиформной активности устанавливаются непосредственно на поверхность или в глубину мозга (рис. 8). Если инвазивный мониторинг позволяет подтвердить клиническую гипотезу о локализации эпилептогенного очага, возможно проведение резективного хирургического вмешательства с высокой вероятностью достижения контроля над эпилептическими приступами.

Рис. 8. КТ- и 3D-реконструкция пациента с установленными инвазивными электродами для проведения стерео-ЭЭГ

Генерализованная эпилепсия характеризуется отсутствием какого-либо ограниченного участка головного мозга, ответственного за возникновение эпилептического приступа (рис. 9). Предполагается генетическая природа данного заболевания, а отсутствие эпилептогенного очага делает невозможным проведение резекционных операций. В данном случае необходимы альтернативные методики.

Рис. 9. Типы приступов и соответствующие им показатели при ЭЭГ

В Научном центре неврологии проводится не только консервативное лечение пациентов с эпилепсией, но и высокотехнологичное хирургическое лечение при фармакорезистентной форме эпилепсии. В арсенале нейрохирургов имеется широкий спектр операций, имеющих доказанную эффективность.

Типы операций:
• резекционные, т.е. с удалением эпилептогенного очага (рис. 10);
• стимуляционные, при которых имплантируется стимулятор, подающий электрические импульсы на структуры нервной системы;
• лазерная интерстициальная термотерапия (лазерная абляция), которая появилась относительно недавно и пока не внедрена в практику на территории России.

При резекционных операциях эпилептогенный участок мозга либо удаляется, либо отсоединяется от здоровой части мозга. Чаще всего выполняют следующие виды вмешательств:

• удаление височной доли головного мозга (височная лобэктомия) (рис. 11, 12);
• удаление фокальных кортикальных дисплазий;
• функциональная гемисферотомия;
• различные модификации полушарной дисконнекции.

Резекционная операция может позволить полностью избавить пациента от приступов.

Рис. 10. Виды оперативных вмешательств при эпилепсии

Рис. 11. МР-томограмма пациента со склерозом правого гиппокампа до операции
 

Рис. 12. КТ-томограмма пациента после оперативного вмешательства (амигдалогиппокамплобэктомия справа)

Стимуляционные методы лечения эпилепсии применяют при фармакорезистентных генерализованных формах, а также при фокальной эпилепсии, когда не представляется возможным провести резекционное оперативное вмешательство либо проведенная операция не привела к ожидаемым результатам.

Стимуляционный подход редко позволяет полностью избавить пациента от приступов; целью является уменьшение частоты приступов и тяжести их течения. Среди методов, активно использующихся на современном этапе, следует выделить глубокую стимуляцию головного мозга (Deep Brain Stimulation, DBS) (рис. 14), стимуляцию блуждающего нерва (Vagus Nerve Stimulation, VNS).

Целью электростимуляции блуждающего нерва является усиление тормозного влияния структур головного мозга на эпилептическую активность. Вызываемые эффекты обусловлены анатомическими и функциональными связями блуждающего нерва с различными структурами головного мозга.

VNS-терапию применяют у пациентов, которым резекционное вмешательство не может быть выполнено или в качестве паллиативной хирургии в случаях, когда резекция оказалась неэффективной. Технически операция не представляет существенных сложностей, проводится под местной или общей анестезией и занимает не более 2 часов (рис. 13). После операции через 7–14 дней начинается непосредственно стимуляция и работа с ее параметрами. Увеличение мощности стимуляции проводится до развития клинического эффекта в виде уменьшения частоты приступов не менее 50% по сравнению с дооперационными данными при условии комфортной переносимости процедуры.

Рис. 13. Схема VNS-терапии при хирургическом лечении эпилепсии

Рис. 14. Схема DBS-стимуляции при хирургическом лечении эпилепсии

Показания для проведения любого хирургического лечения эпилепсии устанавливаются мультидисциплинарной бригадой, состоящей из невролога-эпилептолога, нейрохирурга, клинического психолога или психиатра (рис. 15). Перед принятием решения необходимо:

• тщательно собрать анамнез (перинатальный анамнез, возраст начала приступов, подробное описание и частоту приступов, важны даже мельчайшие детали; фармакоанамнез: принимавшиеся ранее и принимаемые на данный момент препараты с указанием дозировок);
• проанализировать дневник приступов;
• записать видеоролики приступов для подробной оценки деталей (важно, чтобы на видео были видны руки, ноги и голова пациента); желательно записывать на видео самое начало и конец приступа (они наиболее информативны);
• исследовать неврологический статус;
• анализировать данные видео-ЭЭГ-мониторинга:
  • o короткие 20-минутные («рутинные») исследования неинформативны у кандидатов на хирургическое лечение эпилепсии;
  • o длительный видео-ЭЭГ-мониторинг (ночной, суточный, многосуточный); длительность исследования подбирается эпилептологом на консультации после тщательного сбора анамнеза;
  • выполнить МРТ головного мозга (важно иметь с собой исследование на диске; при необходимости врач может порекомендовать МРТ более высокого разрешения (по эпилептическому протоколу));
  • провести нейропсихологическую оценку статуса пациента (особенно при выборе стимуляционного метода лечения).

Лучший результат после резективной хирургии достигается при фармакорезистентной фокальной МР-позитивной эпилепсии, при совпадении данных видео-ЭЭГ-мониторинга с локализацией структурных изменений на МРТ головного мозга. Вероятность купирования эпилептических приступов после операции велика.

Рис. 15. Сводная схема тактики лечения пациентов с фармакорезистентной эпилепсией